Общая стратегия лечения бронхиальной астмы за последние 5–7 лет не претерпела существенных изменений. В ее основе находится применение ступенчатого подхода к назначению ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС), при котором более тяжелому течению бронхиальной астмы должны соответствовать более высокие дозы иГКС. Изданные в 1997 г. "Основные положения отчета группы экспертов ЕPR-2", подтвердили использования ступенчатого подхода, который был дополнен широким применением у больных бронхиальной астмой beta2-агонистов длительного действия (LABA). С этого времени стратегия терапии бронхиальной астмы практически не изменялась. Новое издание Глобальной инициативы по диагностике и лечению бронхиальной астмы, вышедшее в 2002 г., лишь подтвердило положения предыдущих документов, уточнив при этом ряд частных моментов.
Так как согласно GINA в качестве основных препаратов для базисной терапии бронхиальной астмы стали рассматривать иГКС и LABA, несколько крупных компаний вышло на рынок с новыми, комбинированными, препаратами, содержащими оба основных средства базисной терапии в одном ингаляторе. Сегодня в России доступно два таких препарата: "Серетид" и "Симбикорт".
Насколько эффективным является существующая концепция терапии бронхиальной астмы? При неэффективности иГКС у больного бронхиальной астмой ступенчатый подход предполагает последовательное повышение дозы иГКС, что в ряде случаев приводит к использованию максимально высоких доз иГКС или ГКС для приема внутрь. Однако даже это не в состоянии обеспечить оптимального уровня лечения у большинства больных бронхиальной астмой. Так, результаты двух крупных эпидемиологических исследований в США и Западной Европе, в ходе которых были опрошены 5312 больных, показали, что даже в странах с развитой системой здравоохранения уровень контроля за симптомами бронхиальной астмы у больных в целом невысок: у 30% опрошенных по крайней мере 1 раз в неделю отмечались ночные симптомы бронхиальной астмы, 29% больных в течение года пропускали работу/учебу из-за бронхиальной астмы, а 46% опрошенных сообщили о том, что заболевание ограничивает их физическую активность.
Означают ли эти данные то, что возможности современных методов базисной терапии бронхиальной астмы практически исчерпаны и дальнейшее улучшение уровня контроля за течением бронхиальной астмы станет доступным только после внедрения в практику принципиально новых противовоспалительных препаратов? На сегодняшний день решение этого вопроса зависит от результатов исследований комбинированных средств для терапии бронхиальной астмы. Исследователями были предложены две альтернативные концепции применения этих средств, основанные на различиях в свойствах серетида и симбикорта.
Исследователи серетида предложили концепцию тотального контроля за течением бронхиальной астмы, который заключается в последовательном назначении серетида в дозах от 200/100 мкг/сут (при легком течении бронхиальной астмы – от 100/50 мкг/сут) до 1000/100 мкг/сут. Оценка эффективности проводится через 3 мес после назначения очередной дозы препарата, а повышение дозы осуществляется до тех пор, пока не будет достигнут тотальный контроль за течением бронхиальной астмы (полное отсутствие симптомов, нет необходимости в ингаляциях beta2-агонистов короткого действия (SABA), нормальные показатели спирометрии и т.д. В том случае, когда после максимального увеличения дозы серетида достичь тотального контроля не удалось, предполагается назначать больным короткие курсы ГКС внутрь. Для проверки этой концепции было выполнено крупное (3421 больной с разной тяжестью течения бронхиальной астмой) исследование, продолжительностью в 1 год – Gaining Optimal Asthma control (GOAL). Следует сказать, что вопрос о том, каковы критерии адекватного или недостаточного контроля за течением бронхиальной астмы, все еще остается открытым. Во-первых, даже полное отсутствие симптомов не означает отсутствия признаков воспаления в дыхательных путях. Во-вторых, этот вопрос несколько выходит за рамки собственно медицинской дискуссии. Дело в том, что интересы различных участников лечебного процесса не всегда совпадают. Так, страховые компании или государственная система здравоохранения заинтересованы прежде всего в снижении частоты госпитализаций и обращений за медицинской помощью при сравнительно дешевом лечении. Вероятно, по-этому канадское руководство по терапии бронхиальной астмы (в этой стране преобладает государственная система здравоохранения) считает, что оптимальный контроль за течением бронхиальной астмы может сочетаться с достаточно частыми (до 4 раз в неделю) симптомами, однако при этом больные не должны пропускать работу или учебу. Представители фармацевтических компаний предлагают наиболее строгие критерии контроля (тотальный контроль), так как подразумевается, что это требует максимального объема противовоспалительной терапии. Наконец, сами больные могут предъявлять совершенно разные требования к результатам лечения.
Сравнительно далек от решения и другой важный вопрос о том, насколько быстро можно снижать дозы иГКС после достижения адекватного контроля за течением заболевания. Эксперты GINA (2002 г.) полагали, что снижение дозы иГКС (переход на предыдущую "ступень") можно провести через 3 мес. Этот же срок называли эксперты канадского руководства по терапии бронхиальной астмы, но при этом они указывали, что дозу иГКС следует снижать только на 25% от исходной. Недавнее рандомизированное исследование у 259 больных с хорошим контролем за симптомами бронхиальной астмы, получавших высокие дозы иГКС (в среднем 1430 мкг/сут в пересчете на беклометазон), показало, что одномоментное снижение дозы иГКС на 50% является безопасным и не вызывает ухудшения состояния больных (по сравнению с группой больных, получавших полную дозу).
Другой новой концепцией, предложенной для оптимизации лечения бронхиальной астмы, является концепция гибкого дозирования симбикорта. В состав симбикорта в качестве LABA входит ФТ, который может назначаться в дозе 4,5 мг от 1 до 4 (8) раз в день. Поэтому если возникает необходимость увеличить дозу иГКС, входящую в состав комбинированного препарата, в случае применения симбикорта можно просто увеличить число ингаляций препарата. В состав серетида входит другой LABA – сальметерол, суточная доза которого ограничена 2 ингаляциями в день. Поэтому для увеличения дозы иГКС, при использовании серетида, приходится заменять ингалятор на новый, содержащий большее количество иГКС, что, конечно, менее удобно.
Кроме того, потребность в бронхолитиках для купирования симптомов бронхиальной астмы, как известно, является одним из главных показателей эффективности лечения. При использовании симбикорта больной может делать дополнительные ингаляции, при этом препарат обеспечивает не только дополнительный бронхолитический эффект, но и увеличение дозы иГКС. Таким образом, больной после обучения может сам регулировать свою дозу иГКС, применяя препарат то чаще, то реже – от 1 до 8 раз в день. В этом и заключается концепция гибкого дозирования: больной начинает лечение со средних доз симбикорта и затем, исходя из собственного самочувствия, повышает или снижает дозу с помощью одного и того же ингалятора.
Авторы концепции гибкого дозирования исходили из нескольких соображений:
1. Гибкое дозирование более удобно для больного.
2. Можно уменьшить общую дозу иГКС, так как после улучшения состояния больной быстро уменьшает число ингаляций, а значит снизить риск НЛР при использовании иГКС.
3. Снижается общая стоимость лечения.
4. Снижается количество обострений, поскольку временное увеличение дозы симбикорта позволяет предотвратить их развитие.
К настоящему времени уже опубликованы результаты нескольких контролируемых рандомизированных клинических исследований, посвященных гибкому дозированию симбикорта. На их примерах можно судить о том, насколько обоснованными оказались ожидания, возлагаемые на эту стратегию лечения больных бронхиальной астмой.
В одно из первых исследований, посвященных этому вопросу, были включены 413 больных, которые получали иГКС и LABA в фиксированных дозах, и 448 пациентов, принимавшими эти препараты в гибком режиме дозирования. Уровень контроля за течением бронхиальной астмы в исследуемых группах сравнивали по шкале ACQ (меньшее число баллов по этой шкале соответствует более адекватному уровню контроля за течением бронхиальной астмы). Исследование показало, что средние дозы иГКС были существенно выше в группе больных, принимавших препараты в фиксированной дозе (913±450 мкг/сут против 401±178 мкг/сут). При этом среднее число баллов по шкале ACQ было ниже у больных, получавших свободные комбинации иГКС и LABA (1,60±0,94 против 1,73±0,96). Кроме того, среди больных, получавших свободные комбинации препаратов для терапии бронхиальной астмы, оказалось больше пациентов с оптимальным уровнем контроля за симптомами (67,6% против 60,8%) и было зарегистрировано меньше НЛР (3,3% против 9,5%). Опираясь на данные этого исследования, можно говорить о целесообразности назначения иГКС и LABA в свободных комбинациях у больных с умеренным течением бронхиальной астмы.
Пользу гибкого дозирования подтверждают результаты недавнего достаточно крупного (995 больных бронхиальной астмой старше 12 лет) канадского исследования, в котором изучали преимущества гибкого дозирования симбикорта по сравнению с его назначением в фиксированных дозах. В этом исследовании симбикорт первоначально назначали в дозах 200/6 мкг или 100/6 мкг по 2 ингаляции дважды в день. После 1 мес приема в фиксированной дозе у больных с хорошим контролем над симптомами заболевания исследователи смогли перейти к назначению 1 раз в день, а у больных с ухудшением течения бронхиальной астмы – на 7–14 дней повысить дозу исследуемого препарата до 4 ингаляций 2 раза в день. Главный результат этого исследования заключался в том, что случаи обострения бронхиальной астмы существенно реже отмечены при гибком дозировании препаратов, чем при их назначении в фиксированных дозах (4,0% против 8,9% соответственно; p=0,002). Кроме того, при гибком дозировании общие дозы симбикорта, принятые больными, оказались на 36% меньше, чем при назначении препарата в фиксированной дозе (в среднем 2,5 против 3,9 ингаляции в день; p<0,001). Соответственно, и общая стоимость лечения у больных при гибком дозировании симбикорта оказалась ниже – экономия за 5 мес лечения составила 141 канадский доллар на одного больного. При этом оба режима дозирования поддерживали примерно одинаковую выраженность симптомов бронхиальной астмы и одинаково хорошо переносились больными.
Данные 6-месячного шведского исследования у 320 больных бронхиальной астмой показали, что назначение симбикорта существенно более выгодно, чем назначение его компонентов в виде отдельных ингаляторов.
Исследование, проведенное B.Stallberg и соавт. с участием 1034 больных бронхиальной астмой, также позволило выявить преимущества гибкого дозирования. В этом исследовании больным назначали симбикорт в дозах 80/4,5 или 160/4,5 мкг (в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы) по 2 ингаляции дважды в день в течение 4 нед. Больные были специально обучены изменять дозы симбикорта в зависимости от степени контроля за течением заболевания: при хорошем уровне контроля доза симбикорта могла быть снижена до 1 ингаляции дважды в день, а при ухудшении состояния больные повышали дозу исследуемого препарата до 4 ингаляций дважды в день в течение 1–2 нед. Другая группа больных получала симбикорт в фиксированной дозе. В качестве первичной точки оценки эффективности альтернативных режимов дозирования симбикорта была выбрана частота обострений. Оказалось, что у больных с гибким дозированием симбикорта за 6 мес исследования реже возникали обострения бронхиальной астмы, чем у пациентов, получавших фиксированные дозы препарата: частота обострений в исследуемых группах составила 6,2 и 9,5% (p<0,05) соответственно. Среднее в течение суток число ингаляций симбикорта у больных с гибким дозированием оказалось значительно ниже (2,35 против 3,95; p<0,001), что обеспечило среднее снижение расходов, связанных с приобретением препарата на уровне 98 евро за 6 мес лечения (p<0,001).
Преимущества гибкого дозирования симбикорта подтверждаются и в ряде менее крупных исследований. Так, в одном из исследований, результаты которого были опубликованы в 2003 г., участвовали 127 больных. Они были разделены на 2 группы. Пациенты в первой группе начали получать симбикорт 160/4,5 мкг по 2 ингаляции 2 раза в день (в течение 2 нед). В дальнейшем больные в этой группе должны были регулировать дозы симбикрота самостоятельно: при хорошем самочувствии доза могла быть уменьшена до 1 ингаляции дважды в день (или 2 ингаляции на ночь). При ухудшении состояния доза симбикорта могла быть вновь увеличена до 2 ингаляций дважды в день, а при неэффективности – до 4 ингаляций дважды в день (в течение 14 дней). Больные во второй группе получали препарат в фиксированной дозе.
В группе больных с гибким дозированием симбикорта более 50% использовали дозы препарата, меньшие, чем исходные (на протяжении более 50% времени исследования). На протяжении уже первых 2 нед исследования 72% пациентов снизили дозу симбикорта. Еще 18,8% больных в этой группе никогда не уменьшали дозы, а 5,8% больных пришлось увеличить дозу препарата в процессе исследования.
В обеих группах (с гибким дозированием и с фиксированной дозой) за время исследования отмечено снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы, но только в группе с гибким режимом дозирования это снижение оказалось статистически достоверным (p=0,004). Случаи, когда лечение оказывалось неэффективным, чаще отмечены среди пациентов, получавших фиксированные дозы симбикорта (24% по сравнению с 17% у больных с гибким дозированием; p=0,35). Больные в группе с гибким дозированием достоверно реже использовали сальбутамол для купирования отдельных симптомов (в среднем 0,15 ингаляции в день по сравнению с 0,23 ингаляции в день; p<0,0001), кроме того, у них отмечены пробуждения в ночное время, связанные с симптомами бронхиальной астмы (p=0,006). При этом пациенты с гибким дозированием получали в среднем по 3 ингаляции симбикорта в день, а больные из контрольной группы значительно больше – в среднем 3,9 ингаляции в сутки (p<0,0001).
Возникает вопрос о том, насколько безопасным для больных является временное повышение суточной дозы симбикорта. В этом плане исследование, проведенное J.Ankerst и соавт., показало, что по сравнению с назначением этого препарата в обычной дозе (по 2 ингаляции 160/4,5 мкг дважды в день) назначение этого препарата по 10 доз в день (всего 1600/45 мкг) статистически значимо не влияет на уровень калия в крови, число сердечных сокращений, артериальное давление, продолжительность интервала Q–T на электрокардиограмме, уровни глюкозы и лактата в крови.
Наконец, недавнее исследование R.Aalbers и соавт. с участием 658 больных показало, что симбикорт (будесонид + формотерол) при гибком режиме дозирования более эффективен, чем серетид при назначении в фиксированных дозах. В этом исследовании 224 больных получали серетид (флютиказон + сальметерол) в фиксированной дозе – 250/50 мкг дважды в день. Второй группе из 215 больных был назначен симбикорт 160/4,5 мкг по 2 вдоха 2 раза в день. Наконец, еще 219 пациентов получали в течение 7 мес симбикорт в режиме гибкого дозирования (2–4 ингаляции в день). Исследование показало, что улучшение показателей спирометрии за период исследования оказалось более выраженным у больных, получавших симбикорт (по сравнению с серетидом). У больных, получавших симбикорт в режиме гибкого дозирования, обострения бронхиальной астмы отмечены на 40% реже, чем при приеме серетида (достоверность различий р=0,018). Кроме того, потребность в приеме LABA в качестве средств скорой помощи у больных, получавших симбикорт, оказалась на 27% ниже, чем в группе получавших лечение серетидом.
На основании представленных данных можно сделать следующие выводы.
1. На сегодняшний день наряду со стандартной ступенчатой терапией бронхиальной астмы и ее более "жесткой" разновидностью – концепцией тотального контроля над бронхиальной астмой – существует новая эффективная стратегия – гибкое дозирование иГКС и ФТ.
2. Гибкое дозирование симбикорта позволяет обеспечить более высокий уровень контроля за течением заболевания при использовании более низких доз иГКС, что представляется очень актуальным, учитывая риск НЛР у этих препаратов.
3. Симбикорт при гибком дозировании оказался более эффективным, чем симбикорт или серетид, назначенные в фиксированных дозах.